Modelo de inteligência artificial estima a resposta à imunoterapia em diferentes tumores sólidos

Prever quais pacientes vão se beneficiar de um inibidor de checkpoint imunológico continua sendo um dos maiores desafios da oncologia. Hoje, essa previsão se apoia em biomarcadores já validados e incorporados à prática, como a carga mutacional do tumor (TMB, do inglês tumor mutational burden) e a alta instabilidade de microssatélites ou deficiência de mismatch repair (MSI-H/dMMR), ambas com aprovações independentes do tipo de tumor, além da expressão da proteína PD-L1. Esses marcadores são úteis, mas seu desempenho preditivo não é uniforme entre os diferentes tipos de câncer e tratamentos, e uma parcela relevante dos pacientes ainda é classificada de forma imprecisa.

Nesse contexto, um trabalho publicado na Nature Medicine em julho de 2026 apresentou uma alternativa promissora, com um modelo de inteligência artificial chamado COMPASS¹. A proposta é estimar a chance de resposta à imunoterapia analisando o transcriptoma do tumor, que corresponde ao conjunto de moléculas de RNA produzidas pelas células e reflete o padrão de expressão gênica, ou seja, quais genes estão sendo transcritos e em que intensidade naquele tecido. No estudo, essa leitura foi feita a partir do fragmento do tumor como um todo, sem separar célula por célula, técnica conhecida como sequenciamento de RNA (RNA-seq).

O que distingue o COMPASS de modelos anteriores é a forma como processa a informação. Em vez de gerar uma predição sem rastreabilidade, ele organiza os dados em 44 conceitos imunológicos com significado biológico, como por exemplo o estado das células de defesa, a interação com o microambiente do tumor e a atividade de determinadas vias de sinalização. Dessa maneira, o modelo não apenas é preditivo, mas também expõe o raciocínio que sustenta cada resultado.

Para construir essa representação, o COMPASS foi treinado com dados de 10.184 tumores, provenientes de um grande banco público chamado The Cancer Genome Atlas (Atlas do Genoma do Câncer), e depois testado em 1.133 pacientes distribuídos em 16 estudos, que abrangiam sete tipos de câncer e seis inibidores de checkpoint distintos. Nessa avaliação, superou 22 métodos já existentes, com um ganho médio de 8,5% na acurácia.

O destaque do estudo, porém, foi o desempenho do modelo diante de situações que ele nunca havia encontrado no treinamento. Em um primeiro teste, os pesquisadores removeram do treinamento toda uma coorte de adenocarcinoma de pulmão e a reservaram apenas para avaliação. Mesmo sem ter visto esse tipo de tumor, o COMPASS classificou corretamente 76,5% desses pacientes. A capacidade de prever a resposta em um câncer inédito para o modelo é especialmente útil para orientar novos ensaios clínicos com imunoterapia.

O mesmo padrão se repetiu entre as classes de medicamento. Mesmo quando treinado apenas com pacientes que receberam inibidores de PD-1 e PD-L1, o modelo previu com 70,8% de acurácia a resposta ao bloqueio de CTLA-4, um tratamento ausente do treinamento. O resultado sinaliza que o COMPASS reconhece mecanismos imunológicos comuns a diferentes tipos de imunoterapia.

A validação clínica mais robusta veio de um estudo independente, o IMvigor210, um ensaio de fase II de braço único que avaliou o atezolizumabe no câncer urotelial metastático, incluindo bexiga e vias urinárias, e cuja coorte foi mantida inteiramente fora do treinamento para simular uma aplicação real. Entre os 298 pacientes, aqueles classificados pelo COMPASS como respondedores apresentaram sobrevida global significativamente maior, com sobrevida em um ano de 86%, contra 40% no grupo classificado como não respondedor. O dado mais relevante, no entanto, está na comparação direta com os biomarcadores atuais. A razão de risco de morte (hazard ratio) associada à classificação do COMPASS foi de 4,7, com forte significância estatística, enquanto a mesma separação obtida pela carga mutacional do tumor foi de 1,67 e pela expressão de PD-L1 por imuno-histoquímica foi de 1,75. Como valores mais altos indicam uma separação mais acentuada entre os grupos de prognóstico, o resultado mostra que o modelo estratificou a sobrevida de forma consideravelmente melhor do que os marcadores validados usados isoladamente.

Outro aspecto do modelo é que ele não se limita a classificar o paciente como respondedor ou não. Para cada caso, o COMPASS gera um mapa individual dos fatores moleculares que sustentaram aquela previsão, permitindo entender o que explica a resposta ou a refratariedade. Nos tumores inflamados, ricos em linfócitos T CD8 e habitualmente associados à resposta, o modelo identificou por que parte deles não respondeu, apontando mecanismos como a ativação de vias de angiogênese, que dificulta a entrada dos linfócitos, a ativação da via do fator transformador de crescimento beta (TGFβ), que promove fibrose e dificulta a infiltração das células de defesa, e a disfunção dos linfócitos T CD4 associada à deficiência de linfócitos B. No sentido oposto, entre tumores não inflamados que ainda assim responderam, detectou atividade citotóxica residual ou vias associadas à alta carga mutacional, sem sinais de imunossupressão.

Apesar dos resultados consistentes, alguns aspectos devem ser destacados. Por se basear na análise global do tecido, o modelo não mostra a localização exata das células no tumor e pode diluir sinais de populações pouco frequentes. O estudo é retrospectivo e não teve grupo comparador sem imunoterapia, o que impede separar com clareza o valor preditivo do prognóstico. Assim, o resultado do modelo não deve, isoladamente, orientar a indicação ou a contraindicação de imunoterapia, pois a ferramenta ainda requer validação prospectiva antes de ser incorporada à tomada de decisão terapêutica. Soma-se a isso o desafio de incorporação à rotina, já que o modelo depende do sequenciamento de RNA do tumor, exame ainda pouco disponível e que envolve custos, infraestrutura de bioinformática e padronização entre plataformas antes de uma eventual aplicação em larga escala.

Referências:
1. Shen W, et al. Nat Med. 2026. Epub ahead of print.