Bloqueo de la vía RAS en el cáncer de páncreas: avances terapéuticos y perspectivas

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RAS como eje central de la biología del cáncer de páncreas

Las proteínas de la familia RAS (KRAS, NRAS y HRAS) desempeñan un papel central en la señalización celular, regulando la proliferación, la supervivencia y el metabolismo. Alteraciones activadoras en RAS están presentes en aproximadamente el 20% de todos los cánceres¹, con especial relevancia en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), en el que las mutaciones en KRAS ocurren en cerca del 90% de los casos². A pesar de esta importancia biológica, durante décadas RAS fue considerado un blanco terapéutico inaccesible.

Inhibición directa de KRAS: terapias actuales

Este paradigma comenzó a cambiar con el desarrollo de inhibidores selectivos de KRAS G12C, como sotorasib y adagrasib. En pacientes con cáncer de pulmón previamente tratados, estos agentes demostraron tasas de respuesta objetiva cercanas al 40%, con una supervivencia libre de progresión de aproximadamente 7 meses³. Sin embargo, su aplicabilidad sigue siendo limitada debido a la baja prevalencia de la mutación G12C en el PDAC (inferior al 2% de los casos)².

Inhibidores pan-RAS en el cáncer de páncreas: datos clínicos emergentes

En el PDAC, KRAS actúa como evento fundador y permanece esencial para el mantenimiento tumoral a lo largo de toda la historia natural de la enfermedad. Clínicamente, el PDAC presenta una supervivencia global mediana inferior a 12 meses en la enfermedad metastásica y una tasa de supervivencia a 5 años cercana al 1%, configurando uno de los escenarios más desafiantes de la oncología⁴.

Avances recientes incluyen el desarrollo de inhibidores pan-RAS, capaces de bloquear múltiples variantes mutantes de KRAS. Entre estos agentes destaca daraxonrasib (RMC-6236), desarrollado por Revolution Medicines.

En estudios clínicos de fase 1/2 que incluyeron pacientes con tumores sólidos con mutación en KRAS, entre ellos PDAC previamente tratado, daraxonrasib demostró una tasa de control de la enfermedad cercana al 90% y respuestas parciales próximas al 30% en pacientes con mutación KRAS G12X, con una duración de respuesta superior a 6 meses en parte de los casos⁵. Estos resultados sirvieron de base para el desarrollo de un estudio de fase 3⁶.

Bloqueo de la vía RAS y prevención de la resistencia tumoral

Datos preclínicos recientes evaluaron una estrategia de bloqueo funcional de la vía RAS mediante la combinación de daraxonrasib, afatinib y el degradador de STAT3 (SD36) en modelos murinos de PDAC con mutación en KRAS⁷.

En los modelos tratados con monoterapia, se observó una reducción tumoral parcial (40–60%), con control transitorio y recrecimiento tumoral precoz, generalmente entre 20 y 40 días después de la interrupción del tratamiento. En contraste, la terapia triple promovió una regresión tumoral completa, sin evidencia de recaída durante más de 200 días, mientras que los grupos control presentaron progresión tumoral continua⁷.

Perspectivas terapéuticas en el PDAC

El conjunto de estas evidencias sugiere que el beneficio clínico podría estar más relacionado con la supresión coordinada de la vía oncogénica RAS en su totalidad que con la inhibición aislada de un único punto de la cascada de señalización. En este contexto, las estrategias de bloqueo de la vía RAS emergen como un enfoque biológicamente racional, con potencial para ampliar el impacto terapéutico no solo en el cáncer de páncreas, sino también en otros tumores dependientes de KRAS. Aun así, la relevancia clínica definitiva de esta estrategia dependerá de su validación en estudios prospectivos aleatorizados.

Por Dr. Caio Leite

Referencias:

Prior et al. Cancer Res. 2020; 80(14):2969-2974.
Pant et al. J Clin Oncol. 2025; 43:777.
Skoulidis et al. N Engl J Med. 2021; 384(25):2371-2381.
Bengtsson et al. Sci Rep. 2020;10(1):16425.
Garrido-Laguna et al. J Clin Oncol. 2025; 43:722.
Wolpin et al. J Clin Oncol. 2025; 43:TPS4230.
Liaki et al. 2025; 122(49):e2523039122.